诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
《喜剧的喜聚》第二阶段1v1切磋火热进行 欢乐不停摆快乐不散场******
由中央广播电视总台推出的语言类综艺《喜剧的喜聚》精彩不断升级。在第二阶段聚会中，12组喜剧人将自由选择自己的对手进入1V1的切磋，分数高的一组喜剧人直接进入下一阶段聚会，剩下的6组则进入等待邀约席。继余钦南许吴彬率先进入下一阶段聚会后，本期节目中门门小见、张维威、马旭东、李丁郑健四组喜剧人带来了四组精彩十足的精品喜剧，从不同时间维度和表现形式上展现出喜剧的可能，让快乐不断升级。
自《喜剧的喜聚》播出以来，连续六周在节目播出期间登上微博综艺影响力榜TOP1，在相关话题阅读量近4亿，全网收获热搜热榜33个，覆盖用户超5亿人次。
作为2023年第一个与观众见面的喜剧综艺，《喜剧的喜聚》在奉献欢笑之余，还将关怀和温暖传进千家万户。基于张维威节目《老爸爱摇滚》，《喜剧的喜聚》在新年发起的#新年最想和爸妈说的话#微博互动活动登微博文娱榜top3，也获得了大量网友的参与，不少观众和网友也借着节目所提供的契机向父母表达爱意，送上2023年的祝福。节目播出后，网友点赞节目“这档央视的节目就像是从生活的土壤中开出来的‘正能量之花’，每一朵都让人感受到生活的美好！”
门门小见再现爱情方方面面 张维威演活摇滚老爸强势晋级
与第一阶段聚会不同，第二轮的聚会中喜剧人们将自行组队进行1v1切磋对决，由现场150位品笑员的预约值多少来决定直接入围人选。在第六期的节目中，率先登场的是门门小见团队和张维威团队。在第一阶段聚会中，门门小见就将视角对准了当下的年轻男女，《你好男友》中男友过于“浪漫”的行为，引发了众多女网友的共鸣和在线集体吐槽，并被不少女性观众看做是生活的神还原，其中的每句台词，都是他们的“嘴替”。而张维威团队则带来了《老爸被骗了》，从老年人遭遇电信诈骗的角度切入，展现老年人希望儿女能常回家看看的愿望，呼吁年轻人在忙于工作的同时，也要多回家陪陪父母，这一笑中带泪的呈现，也博得了不少观众的好感。
本周，门门小见带来的节目《你好礼物》则延续了他们对年轻人生活的关注，一段充满误会和爆笑的求婚勾起了一段从青涩到成熟的爱情回忆，其中的种种误解也让观众忍俊不禁。不少网友对《你好礼物》中展现出来的恋爱细节深有共鸣，纷纷在网上晒出自己的恋爱故事，有网友表示，《你好礼物》中女生的遭遇都和自己的亲身经历一模一样“感觉是把我队友气到我的事情重演了一遍”……不过，《你好礼物》中的恋爱青涩和甜蜜依然引发不少观众的好感，很多网友表示“被门门小见的演绎甜到了。”
张维威团队则继续了自己的“老爸”系列，但此次则将视角对准了热爱摇滚的老爸，以一个更具喜剧感的故事《老爸爱摇滚》，用一对斗智斗勇的父女视角，来讲述生活中人老心不老、抛弃年龄焦虑，努力追寻摇滚梦的老年人故事。相较于此前《老爸被骗了》的笑中带泪，《老爸爱摇滚》则更具诙谐生动的特质，一首首经典摇滚歌曲的再演绎也让故事有了更强的可看性。张维威表示在创作排练中自己的创意层出不穷，加入了很多适合自己节奏和表演方式的细节，才打造出了舞台上的《老爸爱摇滚》。最终，张维威团队获得了141预约值，击败了获得120预约值的门门小见，跻身下一轮聚会。
古代官场喜剧对决新派相声 李丁郑健有突破马旭东上阵爆笑全场
第二组的对决发生在马旭东和李丁郑健之间。在第一阶段聚会中，马旭东带来的《办卡办卡》以聚焦生活中平凡小人物的悲欢喜乐，引发了不少观众的共鸣。这一轮的表演他依然将主题锁定在了小人物的喜怒哀乐上，讲述了一个怕麻烦想要简单点却越忙越乱的爆笑故事。不同的是，这一次马旭东是以古代官场的外衣来讲述这个现代感十足的爆笑故事。当马旭东饰演的县令极力让事情简单点，但不知不觉让所有事情越来越复杂时，观众的笑声不绝于耳。
第一轮凭借《一“本”正经的反诈手册》引发全网热议的李丁郑健，这一轮的相声演出再出奇招。《走出舒适区》讲述了喜剧老将郑健努力帮助新人李丁走出舒适区的经历，但充满爆笑的演绎和各种流行文化、年轻人文化的引用，让不少年轻观众共感强烈，而其中李丁郑健对投影、互动等多个表现手法的使用，也让《走出舒适区》有了“新相声”的感觉。品笑员蔡明就对老将郑健能快速接受年轻人文化、调整自己表演方式的努力提出了褒奖，而《走出舒适区》的精彩甚至让特邀品笑员朱珠点评时“口误”不断，接连几次“你的节目让观众都走出舒适区”的发言甚至让李丁都跪倒在地，求朱珠撤回。最终，李丁郑健以130票胜出，马旭东以128两票之差遗憾进入等待预约席。
目前已经有四组喜剧人完成了自己在第二阶段的表演，还未进行比拼的两组喜剧人分别是：张霜剑VS肥龙，金霏陈曦VS陶亮。喜剧人的聚会仍在继续，下周他们将给我们带来怎样的惊喜？让我们一起拭目以待！
